Transplante Hepático
O tratamento mais eficaz até ao momento é o transplante de fígado, principal produtor de TTR, contudo, a doença não é travada, apenas é atrasado no seu evoluir. Este deve ser feito logo que surjam os primeiros sintomas, uma vez que não recupera lesões já existentes, nem tão pouco trava a “transmissão” da doença.
Como a TTR é essencialmente fabricada no fígado, local onde também é degradada, o transplante deste órgão tem sido a forma mais usual de atenuar os sintomas durante algum tempo. Não elimina, porém, os danos já existentes nem os que venham a aparecer, visto a TTR ser também sintetizada no cérebro e no epitético da retina, podendo pois continuar a fazer-se a deposição de fibras. A doença é sustida e os doentes mantém estacionários, os sintomas existentes antes da cirurgia, sem no entanto, regredirem na doença, não melhoram, estabilizam. Até à pouco tempo, o único tratamento capaz de parar a progressão normal da doença era o transplante hepático. Como a TTRMet30 é sintetizada essencialmente no hepatócito, com este procedimento consegue-se diminuir em 97,5% o seu valor plasmático. Após o transplante, segundo estudos recentes, cerca de 90% dos doentes referem uma melhoria significativa da qualidade de vida.
O transplante representa uma grande mudança na vida dos doentes, uma esperança. O seu objectivo não é só prolongar a vida dos doentes, mas igualmente aumentar-lhes a qualidade de vida.
Geralmente, este transplante é feito em dominó, servindo o fígado dos doentes transplantados para outras pessoas em lista de espera e normalmente, doentes terminais.
O transplante hepático deve ser feito o mais cedo possível, logo que surjam os primeiros sintomas e antes que surjam complicações de maior severidade.
O transplante trás grandes melhorias a vida do doente, contudo não é um tratamento, não restabelece as mazelas no sistema nervoso, ou seja os pacientes continuam a sofrer dos sintomas resultantes dos danos causados pela doença até ao momento.
O avanço progressivo da doença, bem como a imprevisível espera do órgão, é um período de grande stress que pode nunca mais ser remediado.
A altura de espera do transplante é um período em que o doente PAF necessita de apoio e conforto emocional, contudo as famílias nem sempre se decidem a pedir esse mesmo apoio.
Nem todos os doentes têm oportunidade de se submeterem à intervenção cirúrgica para os que já estão numa fase avançada da doença, uma operação tão delicada como é o transplante poderia ser um risco maior que a própria doença. Enquanto não chega o dia do transplante, a maioria dos doentes vivem em constante ansiedade à espera de serem chamados, esperando meses ou anos, resultante da escassez de órgãos, as listas de espera são cada vez maiores.
Após o transplante, a vida para estes doentes ganha outro sentido. A ameaça de doença mortal desaparece, e os doentes podem finalmente olhar para o futuro. Contudo depois do transplante muitos dos sintomas permanecem e os doentes PAF impotentes, incapazes, sentem-se fracos.
O caminho de volta para uma vida normal é duro e exige um grande esforço. A escolha entre fazer ou não um transplante nem sempre era fácil, o processo de escolha é complexo e envolve riscos, mas a maioria dos doentes prefere correr esse riscos.
O primeiro transplante hepático no homem realizou-se em 1963 e foi efectuada por Thomas Starzl, cirurgião americano, em Denver, EUA. O receptor era um jovem que não resistiu, tendo falecido após 6 horas. A mortalidade operatória atingia os 80% e a sobrevivência ao 1º ano não ultrapassava os 20%.
Contudo, o avanço nas técnicas cirúrgicas tem vindo a subir as taxas de sucesso e em 1990 eram já cerca de 3000 os transplantados com sucesso, em todo o mundo. Em 1995 a taxa profetizável para o sucesso dos transplantes era de 75%. No nosso país, o primeiro transplante hepático num doente PAF sucedeu no Hospital Curry Cabral, em Lisboa, a 21 de Setembro de 1982.
Aos candidatos a transplante por doenças do fígado, há que adicionar os doentes de Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF), que constituem hoje mais de 1/3 do total em lista de espera. Até hoje já se realizaram largas centenas de transplantes em doentes de PAF. A doença estabiliza no ponto de evolução à data do transplante hepático, sendo mesmo possível demonstrar objetivamente, nalguns casos, regressão de lesões. Pelo contrário verifica-se que, em casos de doença muito evoluída, não há benefício com o transplante hepático, uma vez que as graves lesões já estabelecidas nos diversos órgãos vão condicionar a evolução. Esta é a razão pela qual se opta hoje pelo transplante nas fases iniciais da doença.
Mais uma vez se coloca o problema da escassez de órgãos para transplante, assistindo-se, não raramente, à deterioração clínica dos doentes em lista de espera.
No campo dos transplantes, Portugal tem contribuído com inovações importantes. A equipa do Hospital da Universidade de Coimbra, chefiada pelo cirurgião Linhares Furtado, foi a primeira do mundo a utilizar a técnica sequencial e a fazer transplantação a partir de dadores vivos. Graças a este tipo de operação, tornou-se possível transplantar três doentes a partir de um fígado.
A paramiloidose obriga os doentes a serem transplantados. Mas o seu órgão pode voltar a ser aproveitado. Usa-se um fígado de cadáver para um doente com paramiloidose e o órgão deste doente é aproveitado. Uma vez noutro corpo, o fígado pode demorar 30 anos a produzir a doença a fazer transplantação a partir de dadores vivos. Nestes casos, utiliza-se ainda a técnica da bipartição, que permite fazer dois transplantes a partir de um único órgão.
Como o fígado é regenerável, pode-se tirar uma pequena parte para uma criança e dar o resto ao adulto. Com a bipartição e o transplante sequencial, podemos tratar três pessoas a partir de um só órgão. O primeiro transplante sequencial foi feito em 2003 e o doente leva hoje uma vida normal.
O transplante hepático, como terapia etiológica para a PAF iniciou-se em 1990 na Suécia, no Hospital de Huddinje, Instituto Karolinska de Estocolmo.
A ideia da substituição de um fígado anatómica ou funcionalmente anormal, por um outro, saudável, já desde 1963 que era posta em prática em diversas patologias, contudo só três décadas mais tarde é que surgiria como técnica aplicável na PAF.
A TTR é produzida quase exclusivamente pelo fígado, sendo uma pequena parte produzida no epitélio pigmentar da retina e nas células epiteliais dos plexos coroideus. Este facto, associado à redução dramática dos níveis de TTR anormal no soro dos primeiros pacientes transplantados e a resposta clínica favorável que demonstravam, levou ao estabelecimento do transplante hepático como técnica terapêutica utilizada de forma regular, na tentativa de parar a progressão da doença.
Os transplantes hepáticos em doentes com PAF começaram a ser realizados em Portugal, no ano de 1992, nos Hospitais da Universidade de Coimbra (HUC) e no Curry Cabral de Lisboa, juntando-se posteriormente o Hospital Geral de santo António do Porto.
Atualmente ocorrem em Portugal, cerca de metade dos transplantes hepáticos por PAF realizados em todo o Mundo.
Como já foi mencionado, foi também em Portugal, nomeadamente nos Hospitais da Universidade de Coimbra, que teve inicio a transplantação em dominó. Neste procedimento, o fígado excisado ao doente paramiloidótico serve de enxerto para transplante hepático num doente com hepatopatía terminal.
Importa realçar que o fígado do doente com PAF é anatomicamente normal, mas funcionalmente anómalo. Contudo a produção de TTR Val30Met é tardia, tornando este fígado, muito útil ao paciente com doença hepática terminal.
Foi realizado um estudo prospetivo envolvendo 25 doentes com PAF, seguidos por um período de tempo superior a dois anos, após realização de transplante hepático. Foram analisados quantitativamente marcadores clínicos, electrofisiológicos, morfológicos e feita uma avaliação das complicações pós-transplante e dos fatores que influenciam o prognóstico dos doentes submetidos a transplante hepático.
Os resultados obtidos confirmaram a rápida e contínua descida dos níveis de TTR Val30Met, no soro dos pacientes transplantados.
Na maioria dos pacientes, os défices neurológicos não progrediram. Estes resultados contrastam com o carácter progressivo e irreversível, característico da PAF.
Quanto à função motora e à disfunção autonómica, os resultados são menos encorajadores, não tendo sido detetadas quaisquer melhorias.
Verificou-se em quatro doentes, uma redução da área em que se fazia notar a neuropatia sensitiva.
A biopsia dos nervos sensitivos mostrou uma redução dramática da perda de fibras nervosas sensitivas em doentes transplantados, quando comparados com um grupo controlo de doentes com PAF, não transplantados.
Apesar da transplantação hepática, verificou-se um agravamento dos défices em 40% dos doentes, especialmente naqueles que já apresentavam comprometimento da marcha, no momento do transplante. Esta deterioração verificou-se, na quase totalidade dos pacientes, apenas no primeiro ano após o transplante hepático. Foi lançada uma hipótese explicativa, para este fenómeno. O agravamento dos sintomas poderá ser explicado pela deposição de TTR formada no epitélio retiniano, ou então de TTR não fibrilhar já existente aquando do transplante.
Nos pacientes observados neste estudo, o estado avançado de neuropatia sensitiva, motora e autonómica e a presença de incontinência urinária, foram os principais fatores de risco para mortalidade pós transplantação.
Concluiu-se também, não existir vantagem em avançar para o transplante em pacientes com neuropatia sensitivo-motora severa, por a taxa de sobrevida aos 5 anos ser semelhante à do grupo controlo.
A existência de envolvimento cardíaco, no doente transplantado parece ser um fator associado a mau prognóstico.
As fontes mais fidedignas para a apreciação dos resultados da transplantação hepática em doentes paramiloidoticos são o “Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Register” e o “European Liver Transplant Regitry”. Dos 1147 transplantes aí contabilizados, 499 foram realizados em Portugal.
De uma análise feita a estes dados e objeto de uma comunicação em Kyoto (2004), importa destacar:
- A sobrevida aos 5 anos após o transplante hepático por PAF, subiu de 60% no período de 1990 a 1994, para 90% no período de 1999 a 2003.
- 80% dos transplantes hepáticos foram efetuados em portadores da mutação TTR Val30Met, sendo a sobrevida nestes pacientes, 20% superior àquela verificada nos portadores de outras mutações.
- Destacam-se três fatores de prognóstico em relação à mortalidade pós-transplante:
1. Sintomatologia inicial – neuropatia periférica e autonómica (pior na segunda).
2. Duração da sintomatologia – inferior ou superior a 7 anos.
3. Estado nutricional – avaliado pelo índice de massa corporal modificado (IMCmod = peso/altura2 * alb).
- Regista-se melhoria dos sintomas sensoriais, motores, gastrointestinais e do estado nutricional em cerca de 35% dos casos.
Em 1990 na Suécia, Holmgren realizou o primeiro TH num doente com PAF. Contudo esta técnica apresentou algumas limitações e o seu sucesso dependeu das alterações que os doentes apresentaram antes da cirurgia nomeadamente a nível cardíaco e da disfunção autonómica.
Em Portugal, o primeiro transplante hepático realizou-se em 1992 nos
Hospitais da Universidade de Coimbra (H.U.C.) e no Hospital Curry Cabral em
Lisboa, juntando-se mais tarde o H.G.S.A..
O TH deve ser realizado quando surgem os primeiros sintomas da doença visto que este irá travar a evolução da mesma. Nesta fase existe um grande problema que são as listas de espera. Embora o TH trave a evolução da doença, os sintomas que os doentes apresentavam antes da cirurgia permanecerão com eles posteriormente.
Contudo é de salientar que existem outras medidas terapêuticas preventivas visto que estes doentes apresentam vários problemas no decurso da doença. Assim sendo, é preciso tratar os problemas gastrointestinais, cardíacos, genito-urinários, entre outros. Para isso é necessária a intervenção de uma equipa multidisciplinar que seja capaz de ajudar estes doentes numa fase tão difícil da vida.
Existem alguns problemas com a transplantação hepática nomeadamente as listas de espera, pois não há órgãos disponíveis para tantos doentes. Muitos chegam mesmo a morrer antes da vez deles chegar para realizar o transplante.
O TH sequencial de dadores vivos veio diminuir as listas de espera. Um outro problema que se coloca relaciona-se diretamente com os doentes da PAF. Embora realizem o transplante sequencial de doentes paramiloidóticos para doentes com doença hepática terminal, e doente paramiloidótico estiver já numa fase avançada da doença o TH não se realizará, primeiro porque não vai haver regressão dos sintomas e segundo porque há mais doentes em lista de espera numa fase menos avançada da doença e que precisam mais rapidamente do fígado. Nesta fase coloca-se uma questão ética: é lícito para estes doentes serem retirados da lista de espera em detrimento de outros?
Segundo Wilczek e colaboradores, esta doença requer um mínimo de 15 anos para se desenvolver e pode nunca vir a manifestar-se.
Figueras e colaboradores realizaram um estudo onde os doentes com PAF tinham uma média de idades de 37 anos enquanto que os recetores do segundo TH teriam 64 anos. Este facto, de os segundos recetores terem uma idade mais avançada veio demonstrar que estes doentes não viriam a manifestar qualquer sintoma de PAF. Deste estudo concluiu-se que o TH sequencial é uma técnica possível de ser realizada sem comportar riscos aparentes para os dois recetores.
Em suma, podemos inferir que o prognóstico da PAF pode variar, e geralmente de forma não favorável, se o diagnóstico não for feito atempadamente. Quando se sabe que se trata de um doente paramiloidótico é necessário começar de imediato o combate aos sintomas apresentados por esses doentes, verificar que órgãos estão afetados, se é necessário o tratamento de feridas por queimaduras ou se necessitam de uma dieta especial na sua alimentação devido às alterações gastrointestinais. Há uma tentativa de tratamento para aliviar a sintomatologia e para que estes doentes consigam ter uma qualidade vida aceitável.
A sobrevida destes doentes, após o início dos sintomas, é de aproximadamente onze anos, podendo ir até aos quinze anos quando se verifica uma melhoria na qualidade de vida, isto é, quando se consegue tratar alguns dos sintomas.
Pelas razões acima descritas, os doentes devem também ter auxílio de caráter psicológico e emocional. Muitos destes doentes ficam deprimidos porque à medida que os sintomas vão aparecendo, eles deixam de conseguir fazer as suas atividades, ficando incapacitados para tal. A dada altura da doença começam a depender de terceiros nas atividades de vida diárias e isto torna-os mais vulneráveis. Outra das razões apontadas para a depressão que estes doentes possam vir a manifestar, deve-se ao facto de existirem elementos do agregado familiar já com a doença. Ora, os doentes ao verem os seus familiares a ficarem num estado deplorável irão projetar-se no futuro e pensarão no estado que também irão chegar.
Outra das razões apontadas para os doentes estarem sujeitos à depressão diz respeito ao TH. Existem familiares de doentes sujeitos a TH, que vieram a falecer durante a cirurgia, outros doentes não se sentem capazes de se inscreverem eles próprios na lista de transplante, porque o sentimento de medo é dominante.
Das poucas razões apontadas, porque existem certamente mais, verifica-se que a maioria dos doentes com PAF necessita de apoio especializado a nível psicológico, não descurando outro tipo de apoio.
Portanto, é necessário criar meios para divulgar esta doença nos sítios onde a informação não chega ou não é suficiente. Também seria importante arrecadar verbas para apoiar financeiramente os projetos de investigação científica no que diz respeito a esta doença
A Paramiloidose continua ainda a ser uma doença incurável e que afeta todas as dimensões do Ser Humano: biológica, psicológica, sociológica, cultural e espiritual.
Portugal para além de ter uma maior incidência de doentes com PAF também tem legislação respeitante à dação de órgãos - Lei nº12/9345. De acordo com o artigo 1º, alínea 1, (…) a presente lei aplica-se aos actos que tenham por objecto a dádiva ou colheita de tecidos ou órgãos de origem humana, para fins (…)de transplantação, bem como às próprias intervenções de transplantação. (…) Segundo o artigo 4º e 5º da presente lei (…) é proibido revelar a identidade do dador ou do receptor de órgão e tecido e a dádiva de tecidos ou órgãos com fins terapêuticos de transplante não pode, em nenhuma circunstância, ser remunerada, sendo proibida a sua comercialização. (…) Em Dezembro de 2006 o Conselho Nacional de Ética para as Ciências da Vida (CNECV) redigiu o Parecer nº 50 de Dezembro de 2006, sobre a proposta de Lei nº 65/X com o intuito de contemplar dados não existentes na Lei nº 12/93.
Este Parecer teve como objetivos: ―adequar a evolução dos conhecimentos às novas práticas de transplantação e (…) fazer face às as necessidades clínicas em órgãos e tecidos para transplantar”. Esta evolução científica veio permitir que os doentes aguardassem mais tempo pelo transplante criando expectativas para uma melhoria da sua doença. Contudo, verificou-se a presença de um grande problema: não há órgãos e tecidos suficientes somente a partir de cadáveres que possam satisfazer as necessidades existentes. Segundo este Parecer, e transpondo este problema a nível mundial, estima-se que nos EUA “…um em cada oito órgãos de cadáver com potencialidade para serem transplantáveis consegue ser efetivamente usado para transplantação”. Nalguns países a carência de órgãos para transplantação deve-se, entre outros fatores, à falta de legislação para a colheita dos mesmos. Noutros países fazem-se campanhas públicas de sensibilização da população para o registo voluntário de dação de órgãos. Em Portugal o acto de recolha de órgãos e tecidos a partir de cadáveres é legislado na sua totalidade. Uma solução que diminuiria efetivamente as listas de espera seria a colheita de tecidos ou órgãos em dador vivo para fazer face às necessidades existentes. As novas alterações ao Decreto-Lei 12/93 “…visam permitir aumentar o número de colheita em vida de órgãos, de tecidos e células.‖ e “…sobre quem poderá ser dador quando se trata de órgãos não regeneráveis…”. As questões éticas levantadas por este Parecer centram-se, entre outras: a) Na salvaguarda de uma informação muito precisa dos dadores vivos sobre as consequências do acto da dádiva b) No consentimento esclarecido (….). Relativamente a este assunto o CNECV emitiu o Parecer nº 41 em Novembro de 2003, que visa proteger o ser humano em todos os seus aspetos no que diz respeito à transplantação de órgãos. Existe ainda na legislação Portuguesa uma Diretiva que contempla normas de tratamento de órgãos e tecidos desde a sua dádiva até à sua empregabilidade.
O primeiro TH sequencial ocorreu em 1996 nos H.U.C.. Um doente paramiloidótico após ter recebido o fígado de um cadáver doou o seu a um receptor que tinha doença hepática grave. Existem alguns problemas com a transplantação hepática nomeadamente as listas de espera, pois não há órgãos disponíveis para tantos doentes. Muitos chegam mesmo a morrer antes da vez deles chegar para realizar o transplante. O TH sequencial de dadores vivos veio diminuir as listas de espera. Um outro problema que se coloca relaciona-se diretamente com os doentes da PAF. Embora realizem o transplante sequencial de doentes paramiloidóticos para doentes com doença hepática terminal, se o doente paramiloidótico estiver já numa fase avançada da doença o TH não se realizará, primeiro porque não vai haver regressão dos sintomas e segundo porque há mais doentes em lista de espera numa fase menos avançada da doença e que precisam mais rapidamente do fígado. Nesta fase coloca-se uma questão ética: é lícito para estes doentes serem retirados da lista de espera em detrimento de outros? Outra questão ética que se levanta é o facto do recetor do dador vivo revelar nos exames após o TH deposição de amilóide nalguns tecidos. Será lícito transplantar um órgão que apresenta alterações genéticas com um potencial risco de causar manifestações da doença no recetor? Segundo Wilczek e colaboradores, esta doença requer um mínimo de 15 anos para se desenvolver e pode nunca vir a manifestar-se.
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